Hodenkrebs Stadium 3 Heilungschancen

a II. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland; ns Klinik I zum Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln, Köln, Deutschland; c Medizinische klinik II, Hämatologie/Onkologie, Goethe-Universität Frankfurt bei der Main, Frankfurt/Main, Deutschland; d Frauenklinik, Universitätsklinikum Köln, Köln, Deutschland.

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Prof. Dr. Farbe Bokemeyer

II. Medizinische klinik und Poliklinik

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Martinistraße 52, 20246 Hamburg, Deutschland

bokemeyer

Gezielte Früherkennung am Beispiel des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs

Referentin: Rita Schmutzler, Köln

Eine systematisch risikoadaptierte Krebsfrüherkennung (KFE) ist bis jetzt - bis in wenige Ausnahmen bei Form über projektbasierten Netzwerken um zu familiären Brust- und Eierstockkrebs und damit familiären Darmkrebs bzw. Dong vertraglichen Vereinbarungen inmitten Netzwerkpartnern und individuell Krankenkassen - nicht komponente des Leistungskatalogs ns gesetzlichen Krankenversicherung.

Grundsätzlich weist die risikoadaptierte KFE ähnliche Vor- und Nachteile bzw. Gelegenheiten und risiken auf, zusammen sie von der bis jetzt üblichen, allgemeinen KFE jeder weiß sind (einerseits Senkung der Morbidität und Mortalität der entsprechenden Krebserkrankung, schonendere therapeutische usw., andererseits vor allem falsch-positive und falsch-negative Diagnosen, Überdiagnose, Übertherapie). über das hinaus beinhaltet die risikoadaptierte in dem Vergleich zur allgemeinen KFE weitere Vor- und Nachteile, die in einem Papier der Unterarbeitsgruppe «Risikoadaptierte Früherkennung» das Arbeitsgruppe 1 (AG 1) «Weiterentwicklung ns Krebsfrüherkennung» des Nationalen Krebsplans <1> aufgeführt sind. Für eine risikoadaptierte, zielgerichtete antrag der KFE spricht, dass:

- sie durch die Kenntnis by ein erhöhtes androhung die Akzeptanz zum KFE ebenso Primärprävention steigern kann,

- weil die höher Erkrankungsrate an Risikokollektiven eine Erhöhung ns Tumorfindungsrate durchführbarkeit ist,

- der anteil der falsch-positiven Befunde in hoher Erkrankungsrate niedrig ist,

- hochspezifische Maßnahmen dadurch bezahlbar zu sein und

- das Konzentration das KFE an Risikopopulationen zu einer Abnahme ns allgemeinen KFE führer kann.

Eine KFE puts voraus, das ein relevantes Gesundheitsproblem vorliegt, ns charakteristische Phänotyp von Tumors bekannt ist, valide Risikoindikatoren von Identifikation by Risikopersonen von Verfügung stand und das es valide diagnostische Indikatoren gibt, das Effektivität an der Risikogruppe mit ausreichender Evidenz (harter Endpunkt) unter beweis stellen ist.

Die Gene BRCA1 und BRCA2 sind in häufigsten mutiert

Etwa 27% das Mammakarzinome und 22% ns Ovarialkarzinome sind erblich zumindest mitbedingt <2>. In etwa das Hälfte dieser Tumoren die genetischen Ursachen bekannt; sie betreffen zu etwa 25% ns Hochrisikogene BRCA1 und BRCA2, gefolgt von CHEK2, TP53, ATM und anderen, ns insgesamt ca weitere 5% verursachen <3>. Dies hat sich in einer Erhebung bei nordrhein-westfälischen Brustkrebszentren bestätigt, wonach ca 30% das Patientinnen mit Brust- oder Eierstockkrebs die Kriterien für einer Testung in Veränderungen in Risikogenen erfüllen. Somit entfällt oben das familiäre Mammakarzinom ns relevanter Teil das Tumorerkrankungen <4>.

Am besten beschreiben ist bis jetzt der Phänotyp des BRCA1-assoziierten Mammakarzinoms. Dies Tumor hinweisen mit einer Tumorverdopplungszeit von etwa 40 Tagen eine im vergleichen zur Gesamtgruppe ns Mammakarzinome deutlich höhere Wachstumsrate auf, hat einen spezifischen histologischen Phänotyp (G3, tripel-negativ, lymphozytäre Infiltration, polyzyklischer Randsaum) sowie ein charakteristisches Fibroadenom-ähnliches Erscheinungsbild in der Bildgebung <5>, was eine zuverlässige Abgrenzung gegenüberliegende seite benignen Tumoren erschwert.

Gendiagnostik in der Regelversorgung?

Die Evidenz für einer genetische Diagnostik als Präventionsmaßnahme in der Regelversorgung laub sich bislang zeigen aus Fall-Kontroll-Studien und seriellen Fallstudien ableiten und ist so nicht vernünftig klinisch validiert. Es besteht eine Wissenslücke bedingungen des klinischen Nutzens (Abb. 1), weshalb das Erweiterung das Einschlusskriterien für ns Multigenanalyse nur im Rahmen ein wissensgenerierenden Versorgung stattfinden sollte.


Offene Fragen zum klinischen Nutzen das Diagnostik an Risikogene für Brust- und Eierstockkrebs; ACCE-Modell modifiziert nach <7>.


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Zur Effektivität ns Prävention

Im deutschen Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs wird ein risikoadaptiertes Brustkrebs-Früherkennungsprogramm mit Ultraschall und Kernspintomografie der truhe sowie Mammografie an Abhängigkeit von dem individuellen Erkrankungsrisiko, kommen sie Lebensalter und ns Brustdrüsenbeschaffenheit angeboten. Das Programm umfasst das Selbstuntersuchung, das klinische Untersuchung, Ultraschall, Mammografie und Magnetresonanztomografie (MRT) an regelmäßigen Abständen <8>. Es wird bei adaptierter form nun sogar für frau mit Hodgkin-Lymphomen innerhalb Kindes- und Jugendalter angeboten, in denen eine Mantelfeldbestrahlung erfolgte, da diese therapeutische mit ein erhöhten risiko für Zweitmalignome bei der Brustdrüse verbunden ist.

Kürzlich jawohl wir prospektiv erhobene 10-Jahres-Daten damit Nutzen regelmäßiger MRT-Untersuchungen an über 4500 frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko vorgestellt <9>. Bei 5,3% der Frauen wurden innerhalb das Studienzeit ns primäres Mammakarzinom detektiert.

Frauen mit BRCA1- und BRCA2-Mutationsnachweis (20,9% bzw. 13,1%) es war mit einen Brustkrebsrate by 10,1% und 9% anscheinend häufiger betroffen zusammen Frauen mit BRCA-negativer Genetik, in denen lediglich kommen sie 3% eine Brustkrebserkrankung festgestellt wurde. Damit bestätigen sie sich bisherige Beobachtungen, wonach frauen mit BRCA1- und BRCA2-Mutation ein außerordentlich hohes Krebsrisiko haben. BRCA1-Mutationsträgerinnen, die an Brustkrebs erkrankten, hatten sogar ein erhöhtes androhung für Zweitkarzinome.

Die Inzidenz by Brustkrebs bei den 12-Monats-Intervallen zwischen ns MRT-Untersuchungen ist in BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgerinnen mit 3,2% bzw. 3,3% ca 10-mal höher wie in das Allgemeinbevölkerung und sogar im vergleich zur BRCA-negativen kopieren, gruppe erhöht. An der BRCA1-positiven Subgruppe gab das keinen Inzidenzpeak hinweisend in eine schnelle Wachstumsrate dieser Tumoren. Ns positiv prädiktive wert (PPV) war an der zuerst Screening-Runde an BRCA1-Mutationsträgerinnen auffallend kurz (Abb. 2), was vermutlich in die Schwierigkeiten in der bildgebenden Diagnostik dieser Tumoren zurückzuführen ist.


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In das nach Altersgruppen ( 50 Jahre) berechneten Brustkrebsinzidenzen befanden sich das niedrigsten Werte in Frauen mit BRCA-negativem Mutationsmuster, insbesondere an Frauen im alter von darunter 40 jahren (Inzidenz 0,27% zum Jahr) und bei Frauen im das alter zwischen 40 und 50 jahre (0,83% pro Jahr). Das hat uns zu veranlasst, bei diesen beiden Altersgruppen erst später mit der risikoadaptierten KFE kommen sie beginnen und die Zahl das sonografischen Untersuchungen kommen sie reduzieren. Der PPV betrug in den BRCA-Mutationsträgerinnen von alle Altersgruppen gemittelt jeweils über 20%, was einen Merkmal für das Effizienz von Programmes ist. Demgegenüber ist der PPV bei der BRCA-negativen gruppe mit zeigen 5,7% sehr gering.

In ns BRCA-negativen gruppe waren 94% das gefundenen Mammakarzinome im frühen Tumorstadium T1, dies galt auch für 95% der Brustkrebsfälle in der BRCA2-positiven Gruppe. Dagegen waren in der BRCA1-positiven Gruppe das T1-Tumoren mit 85% seltener, nach dem anspruch weil dies Tumoren schwerer zu diagnostizieren und sogar schneller proliferieren.

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Insgesamt ist das risikoadaptierte KFE effizienter wie die allgemeine KFE, und dies, obwohl in der Risikopopulation einer größere Gruppe von jungen frau mit dichtem Brustdrüsengewebe ist. So waren 91,3% (167/183) aller in einer risikoadaptierten Früherkennungsrunde entdeckten Karzinome auffällig bei der MRT und 30,6% (56/183) es war nur bei der MRT erkennbar. Von den 16 MRT-negativen Karzinomen wäre 8 nur in der Mammografie erkannt, 2 nur an der Sonografie und 6 es war positiv in Mammografie und Sonografie.

Weniger Karzinome in BRCA-negativer Genetik

Von allen Karzinomen es war 10,3% (21/204) innerhalb 12-monatigen Intervall nach ns negativen Früherkennungsuntersuchung mit MRT diagnostiziert, ns Mehrzahl davon bei der planen sonografischen Halbjahresuntersuchung (47,6%) hagen im Rahmen ein prophylaktischen Mastektomie (23,8%). Mammografie und Sonografie bleiben damit auch weiterhin für die KFE unerlässlich, wobei die Mammografie insbesondere am Detektion über duktalen Karzinomen an situ (DCIS) ihren Stellenwert hat. Da an der BRCA-negativen Risikogruppe nach auswertung der 10-Jahres-Daten ns Karzinomrisiko deutlich geringer ist, reicht an einem solchen genetischen Befund einer weniger extensive KFE aus.

Die bis jetzt erfassten scham zeigen, das die genetisch definierten Subtypen ns Mammakarzinoms durchaus ein Spektrumbias aufweisen. Daher muss die Effektivität präventiver Maßnahmen zum jede dieser Subtypen prospektiv bestätigen sie werden. Verschiedene Surrogatmarker deuten an eine Wirksamkeit das risikoadaptierten KFE an BRCA-Mutationsträgerinnen hin, wohingegen für ns Gesamtgruppe der BRCA-negativen Risikofamilien anscheinend weniger antragszahlen vorliegen.

Um das Effektivität das risikoadaptierten KFE auch in harten Endpunkt das Mortalität beurteilen kommen sie können, ist eine Verstetigung und bond der datenbanken des Konsortiums mit das klinischen Krebsregistern nötig. Einen Meilenstein könnten hier ns vom Bundesministerium für bildung und forschung geförderte Projekt ns patientenbezogenen registers HerediCaRe (https://www.gesundheitsforschung-bmbf.de/de/heredicare-aufbau-eines-nationalen-registers-zur-evaluierung-und-verbesserung-risiko-9012.php) sein. Im Rahmen dieses Projektes erfolgt einer Abstimmung mit klinischen Krebsregistern unter Überlegungen der entsprechenden Datenschutzauflagen. Das Register ist Teil eines Konzeptes von sektorenübergreifenden zusammenarbeit (Abb. 3), das in weiten Teilen bereits umgesetzt wird. Das stellt unseres Erachtens einen Paradigma für das wissensgenerierende Präzisionsmedizin darum und erfüllt damit Forderungen bei die onkologische Versorgung, als sie in einem Positionspapier das Deutschen Krebsgesellschaft formuliert <10>.


Sektorenübergreifende Zusammenarbeit beim erblichen Brust- und Eierstockkrebs zur verstand generierenden Versorgung.


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Modelle für eine erfolgreiche, risikoadaptierte therapeutisch - am Beispiel der akuten lymphatischen Leukämie

Referentin: nicola Gökbuget, Frankfurt

Bei ns akuten lymphatischen Leukämie (ALL) die Heilungschancen innerhalb Kindesalter besser als bei Erwachsenen, mich dann, einmal vergleichbare Protokolle gebraucht werden. Dies wurde international heftig diskussion und verfügen über zur definition unterschiedlichster Alterskohorten zum klinische forschung geführt. Ns Einteilung das ALL-Patienten an verschiedene Altersgruppen ist mehr oder kleiner willkürlich und das Übergänge sind fließend; unterschieden bekomme im Allgemeinen ns Gruppe das «Kinder» (bis 15 Jahre), ns «Jugendlichen» (15 bis um 18 Jahre), ns «jungen Erwachsenen» (18 bis zu 25 bzw. 35 bzw. 40 Jahre), das «älteren Erwachsenen» (etwa ab 55 bis um 65 Jahre) und die der «Alten bzw. Gebrechlichen» (über 75 Jahre). Die Unklarheiten bei der Alterseinteilung haben dazu geführt, dass die Teilnehmer das für erwachsene konzipierten ALL-Studien im alter zwischen 18 und 75 Jahren befinde können. So sind innerhalb internationalen vergleich Studien, ns sich bedingungen der Altersgrenzen ns Teilnehmer unterscheiden, zeigen schwer zusammen vergleichbar. Ns Toxizität von Prüfregimes kann bei Einschluss vieler alter Patienten in die höhe schnellen. An der andere Seite kann der Verzicht in Studien mit älteren Patienten kommen sie Einschränkung ns Zulassung neuer Medikamente führen, so andauernden etwa in CAR-T-Zell-Therapie (CAR = chimärer Antigenrezeptor), mit der zeigen ALL-Patienten bis zu 25 Jahre behandlung werden dürfen. Bei Deutschland jawohl sich pädiatrische Hämatologen und Erwachsenen-Hämatologen darauf verständigt, das Studien für das Erwachsenen-ALL ab 18 jahren beginnen. In der deutschen ALL-Studiengruppe für erwachsene (GMALL) verstehen Protokolle weil das jüngere Patienten bis um zum alter von 55 jahr geöffnet. Ab 55 Jahren werden Studien und Therapieempfehlungen für älter Patienten entwickelt und Über ab 75 Jahren ankunft Protokolle zum «frail» (gebrechliche) Patienten damit Einsatz.

Risikoadaptiertes und individuelles Vorgehen sicher die ALL-Therapie

Im Prinzip stammen jedermann modernen ALL-Protokolle ursprünglich ende der Pädiatrie, wurden an den letzten 30 jahren konsequent weiterentwickelt und in die last erwachsener Patienten adaptiert. Es hat wir gezeigt, dass ein risikoadaptiertes, individuelles Therapiekonzept kommen sie Patienten in meisten hilfe und das klinischen und biologischen Diversität ns Erkrankung am ehesten gerecht wird.

Bei ns Erstdiagnose zu sein das alter des Patienten ein wesentlicher Prognosefaktor nächste klinischen Parametern wie Leukozytenzahl und Komorbiditäten. Bereits bei den pädiatrischen studien verschlechterte sich ns Outcome mit zunehmendem Alter, wobei Kinder mitte 1 und 5 Jahren ns günstigste Langzeitüberleben ich hatte <11>. In den Erwachsenen-Studien reihenfolge wurden bei den jüngeren Patienten (15-25 Jahre in der GMALL-Studie 07/2003) bessere ergebnis erzielt wie bei den Älteren; das 5-Jahres-Gesamtüberleben nahm mit dem das alter kontinuierlich ab, was auch an Verbindung mit das höheren Mortalität dieser Patienten bereits an der Induktionsphase zu sehen ist. Außerdem schmälern eine verminderte Therapieintensität, Therapieunterbrechungen, vermehrte Komorbiditäten und andere Risiken den Therapieerfolg im höheren Alter.

Auch biologisch unterscheiden sich die ALL-Erkrankungen bei den Altersgruppen. So fanden sich an einem Vergleich der Therapieergebnisse in Kindern (1-14 Jahre) gegenüber Jugendlichen (15-17 Jahre) signifikant häufiger genetische Aberrationen im ETV6-RUNX1-Fusionsgen, ns mit einer günstigen outcome korrelieren <12>. Davon abgesehen gehörten die jüngeren Patienten nur zu 12% das Hochrisikogruppen an, innerhalb Vergleich kommen sie 29% in der älteren Studiengruppe. Dementsprechend zu sein der anteil von Patienten mit minimaler Resterkrankung (MRD) bei den jüngeren geringer als bei ns Älteren. Schlussendlich war auch die Mortalität innerhalb dies pädiatrischen Kollektivs an den Jüngeren bei der geringsten (Abb. 4), wobei zu berücksichtigen ist, dass die Jugendlichen eine im Vergleich zu Erwachsenenalter günstige Prognose hatten. Zudem nimm es einige schwere unerwünschte Wirkungen ns Therapie mit dem alter zu, dies gilt besonders für Thrombosen, steroidinduzierte Psychosen und infektion <13>.


Therapieergebnisse in Kindern und jugendlichen mit ALL; modifiziert nach <12>. CR = Komplettremission, OS = Gesamtüberleben, RR = Rezidivrisiko, ns = nicht signifikant


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Zu ns wichtigen Prognosefaktoren gehört sogar das zytologische und molekulare Ansprechen oben die Erstlinientherapie ns ALL unter berücksichtigung von Toxizität und Komplikationsrate. Patienten, die nach ns Induktionstherapie in kompletter zytologischer und molekularer Remission sind, haben einer signifikanten Überlebensvorteil gegenüberliegende seite Patienten, ns keine hagen eine zeigen partielle Remission erreichen bzw. Eine MRD behalten. Dennoch können no alle Patienten mit ns intensiven Chemotherapie behandelt werden, dort die kommen sie erwartende Toxizität deren anwendungen begrenzt. Dafür korreliert einen starker Anstieg des Bilirubinlevels während das Induktionsphase mit ns schlechteren Outcome. Insofern kann sein es innerhalb Einzelfall sinnvoll sein, Therapiekonzepte anzupassen, ca schwere Toxizitäten bereits in der Induktion zu vermeiden. Diese und unterschiedlich Risikofaktoren für das Therapieansprechen, für ns Toxizität und zum Spätkomplikationen müssen für jeden individuell Patienten in seinem Therapiekonzept berücksichtigt werden.

Pädiatrisch basierte Protokolle sogar für Erwachsene

In deutschland wird die Mehrzahl das erwachsenen ALL-Patienten analog kommen sie Protokollen ns German Multicenter study Group weil das Adult all (GMALL) behandelt. In den aktuellen GMALL-Studien bekomme risikoadaptierte und individualisierte Konzepte geprüft. Ging das früher bei der Risikostratifikation primär um die Frage, ob dem Patienten einer Stammzelltransplantation (SZT) angeboten werden muss oder nicht, sind die Therapieprotokolle heute mehrere komplexer. Dafür wurde bei der GMALL-Studie 07/2003 einer Risiko- und MRD-adaptierte therapeutische geprüft, das neben ns ursprünglich pädiatrischen Kombinationschemotherapie mehrere weitere Optionen einschließlich das SZT in Philadelphia-Chromosom (Ph)-positiver every vorhielt. Jüngere ( 35 Jahre) Patienten erreichten vergleichbar hohe Komplettremissionsraten von jeweils mindestens 90%, allerdings war ns 5-Jahres-Gesamtüberleben in den jünger mit 67% deutlich besser wie bei das älteren Patienten (50%). Im Vergleich kommen sie früheren Protokollen überzeugte das intensivierte pädiatrische regimen jedoch in allen Altersgruppen, sodass wir eine generelle Begrenzung dies Therapieform an die gruppe der darunter 35-Jährigen ablehnen.

Zum Stellenwert der SZT

Bisher wird jüngeren Patienten mit hohem Rezidivrisiko eine SZT angeboten. Bei den GMALL-Studien wird in entsprechender angabe die SZT in einem hohen verhältnis von der Patienten sogar umgesetzt. Ns wenigen Patienten, die dennoch nicht transplantiert wurden, hatten bei der auswertung der forschung 07/2003 eine anscheinend schlechtere Überlebensprognose wie transplantierte Patienten. Das galt sowohl zum High-risk- zusammen auch zum Very-high-risk- (Ph/Bcr-Abl-positive) Patienten. Die folge ist scheint das SZT weiterhin allgemein gesagt gerechtfertigt kommen sie sein. Zwar bekommt Ph-positive Patienten standardmäßig einer zielgerichtete metallurgisch mit Tyrosinkinase-Inhibitoren zusammen z.B. Imatinib, jedoch auch sie haben habe nicht SZT eine geringere Chance oben Langzeitüberleben. Der Frage, ob in ausgewählten Patienten auf eine SZT verzichtet verstehen kann, wird in der aktuellen GMALL-Studie 08/2013 nachgegangen. Hochrisikopatienten ohne MRD importieren im Rahmen ns Studie auf arme mit und ohne SZT randomisiert. Ferner bekommt MRD-positive Patienten vor der Transplantation eine zielgerichtete therapie und in transplantierbaren Patienten von 45 jahre wird einer dosisreduziertes Induktionsregime geprüft. Hinter dies Studienkonzept steht ns Wunsch, zumindest in einem Teil der Patienten einer SZT und die damit verbundenen Risiken vermeiden kommen sie können.

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Alters-, subgruppen- und toxizitätsadaptierte Therapie

Ein gutes beispiel für einer effektive Therapie, die dennoch im Hinblick oben die Toxizität gegebenenfalls separat adaptiert werden muss, zu sein die behandlung mit Polyethylenglycol (PEG)-Asparaginase. So hat das GMALL 07/2003 lernen gezeigt, dass Patienten von einer höherer Dosis PEG-Asparaginase (2000 U/m2) an der Induktion profitierten. Sie erreichten innerhalb Vergleich zur früher eingesetzten Standarddosis (1000 U/m2) einen längeres Gesamtüberleben in einem verringerten Rezidivrisiko. Allerdings hat Asparaginase spezielle Toxizitätsrisiken. Dazu gehört auch eine Hepatotoxizität, ns gegebenenfalls kommen sie Unterbrechungen der chemotherapie führen kann. Risikofaktoren für eine starke Erhöhung von Bilirubinlevels zu sein hohe Asparaginase-Dosierungen, ein höheres Lebensalter, ein Body Mass table of contents (BMI) > 30 und einer Steatose ns Leber. Bmi und Steatose wurden bei einer multivariaten Analyse als unabhängige Risikofaktoren bestätigt. Ns bedeutet, dass allein ns höheres Lebensalter no mit ns erhöhten Asparaginase-Toxizität verbunden ist. Innerhalb ns GMALL sind detaillierte Empfehlungen für die Asparaginase-Therapie ausgearbeitet er war (Abb. 5), mit zu ihnen Patienten mit hohem Toxizitätsrisiko erkennen und die Therapie entsprechend anpassung werden kann. Erfahrungsgemäß ist besonders die Induktionsphase kritisch, bei der engmaschige Laborkontrollen und Supportivmaßnahmen notwendig, braucht sind.